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DMSO

Terapia de Dimethyl Sulfoxide en retardo severo para niños de Síndrome de Down

Parte 1

MANUEL J. ASPILLAGA, GHISLAINE MORIZON, E ISABEL AVENDANO

DEPARTAMENTO DE GENETICA
HOSPITAL DE NIÑOS CALVO MACKENNA

SANTIAGO, CHILE

 

MILA SANCHEZ

HOSPITAL QUILPUE
QUILPUE, CHILE

LUCILA CAPDEVILLE

DEPARTAMENTO DE NEUROSIQUIATRIA
HOSPITAL DE NIÑOS MANUEL ARRIARAN
SANTIAGO, CHILE

Introducción

Desde tiempos antiguos la ciéncia médica se a estado preocupando por mejorar la prognosis de individuos con daños en el cerebro. Uno de varios tipos de retardación mental es el síndrome de down, mayor conocido hoy como trisomía del cromosoma 21. Mucho se ha escrito acerca de varios tratamientos de esta condición con procedimientos médicos genéticos, pedagógicos y hasta de cirugía. El resultado hasta ahora no ha sido satisfactorio. El descubrimiento del dimethyl sulfoxide (DMSO) y de su aplicación clínica por casi una década trae nueva esperanza para estos pacientes. Su gran poder de penetrar y difundir sin causar alteraciones musculares, y su capacidad de potenciar substancias farmaceuticamente activa disuelta en el, hace de este un ideal vehiculo para reducir la dosis requerida en varias drogas. Esto realza su valor terapeutico, mientras reduce las posibilidades de efectos secundarios. El poder penetrante del DMSO permite que tales amino ácidos como el 4-amino ácido butírico(GABA), 7- amino ácido hidrobutirico(GABOB) y el acetilglutamino, todos ellos componentes importantes en el ciclo Kregs-Henseleit, para penetrar las meninges y asi activar la función neuronal suprimida en muchos síndromes de retardación. Podemos presumir que mientras más temprano esta terapia sea administrada, más grandes son las posibidades de progreso, porque en sus primeras etapas el cambio neuronal está en su pleno desarrollo. La investigación de esta idea es el proposito de este trabajo y el tópico de la exposición.

Método

    Un grupo de niños con trisomia 21 fueron clínicamente diagnosticado, y el diagnostico fue confirmado por dematoglificos. Como en esta condición varios grupos pueden ser distinguidos de acuerdo con el tipo de aberración cromosomal, y en algunos tipos de evolución espontanea favorable se han conocido, nosotros la consideramos indispensable, en vista de su rápido desarrollo neurologico, para distinguir por medio del carvograma esos niños menores de 3 años y medio que tenian solo trisomía 21 parcial y mosaica con un alto porcentage de celulas normales, y no tratar estos niños. Comenzaremos con 64 pacientes de síndrome de down. Mitad de ellos fueron tratados. Un niño tratado y 8 controles se salieron del experimento. Los restantes 55 niños con trisomía 21 fueron separados en 2 grupos. De estos con edades de menos de 3 años y medio, 15 fueron tratados, mientras que 13 fueron controles. En el grupo de mas edad (hasta 14 años de edad), 16 fueron tratados y 11 fueron controles. Esta división fue hecha ya que ambos grupos fueron considerados representativos, el primero formado por niños en el periodo del desarrollo del sistema nervioso central, y el segundo por niños que estan solo en el proceso de aprendizaje.

Sexo

    En el grupo de niños con menos de tres años y medio, 7 de los niños tratados y 9 de los control fueron masculino; 8 niños tratados y 4 control fueron niñas. En el grupo de mas de 3½ años de edad, 10 tratados y 6 control fueron barones, y 6 niños tratados y 5 control fueron femeninas; hubo un ligero número mas alto de barones. Los siguientes factores fueron considerado importante en la anamnesia, el estrato social, la edad de la madre, el numero de niños y el orden de nacimiento del niño con síndrome de down en cada familia, prematuridad y también si el niño fue deseado o no, como esta consideración más o menos implica la colaboración de los padres durante el tratamiento. La información de antecedente en el niño es dado en la Tabla 1. Una profunda examinación pediatrica fue hecha en el principio del trabajo clínico para descubrir otro antecedente, tales como malformaciones que pudieran interferir en el tratamiento, y la condición nutricional y dermatoglificas del niño y sus padres. Los pacientes también fueron sometidos a examinación neurologica, psicológica, oftalmóloga, y cardíaca por especialistas. Inmediatamente después el pediatra examinó todos los pacientes de ambos grupos mensualmente y bimensualmente; las otras examinaciones fueron repetidas cada 6 meses. En casos de infección patológica severa el tratamiento fue suspendido por un corto periodo, pero solo durante el ligero estado de la infección. Fue establecido como una condición básica que el paciente no halla recibido ningún tratamiento previo (Excepto indicación dietética, terapia de vitamina o alguna operación quirúrgica necesaria). En ambos grupos los padres fueron motivados a cooperar, y fue recomendado que la quenisi terapia fuera practicada de acuerdo a la necesidad individual de cada niño. El factor económico fue eliminado al proveer el medicamento sin ningun costo.

    El DMSO y aminoácidos fueron administrados a través de inyeccion intramuscular, con un ritmo diferente en cada uno de los dos grupos. En aquellos con edades menos de 3 años y medio, las inyecciones fueron aplicadas interdiarias en series de 90 días, las cuales fueron alternadas con un mes de descanso. Ellos recibieron un mínimo de 3 series. Algunos de ellos han continuado con un tratamiento de soporte de 2 inyecciones a la semana. Durante los periodos de descanso el medicamento fue administrado en cápsulas que contenian GABA, GABOB, acetilglutamino, y argenina, pero no DMSO.

    Para los niños de menos de 3 años y medio la dosis de ampolla de 5 cc de 5% de DMSO asociado con el GABA (5mg), GABOB (10mg), y 1-acetilglitamino (10mg) fue ajustado en relación al peso del cuerpo. Aquellos que pesaron menos de 8 kg se le administró 0.5 cc, aquellos entre 8 y 11 kg 1 cc, y aquellos que pesaron más de 11 kg 2 cc. Placebos no fueron usados en inyecciones, porque el fuerte olor aliáceo inhalado por pacientes que recibieron injecciones de DMSO fue notorio, y asi se elimina el primer prerequisito para un juicio a doble ciega. Los niños con edades de mas de 3 años y medio recibieron inyecciones diarias por periodos de 20 dias, alternado con 20 dias de pausa durante el cual las cápsulas mensionas fueron administradas. Para todos estos niños la dosis fue de inyecciones intramuscular de 5 cc, y 2 cápsulas diaria durante las pausas de las inyecciones. Ellos recibieron por todo un total de 5 series de 20 inyecciones cada uno.

    La examinación psicométrica de estos de edades menor a los 3 años y medio fueron hecho de acuerdo a Gesell; hemos calculado el coeficiente de desarrollo (la relación de motor, adaptiva, lenguaje, y desarrollo social a la edad cronológica). Consideramos solo aumentos de 10 puntos como progreso clínico, ya que variaciones menores puede ser debido a una falta en la examinación, imputable al criterio de cada investigador. El coeficiente de inteligencia no fue medido, como los primeros años de vida las funciones del sistema nervioso son diferente, y los niños actuan por hábito y reacciones instintivas en vez de por aplicación de reacciones conciensudas o inteligencia. El desarrollo neurológico fue explorado fundamentalmente observando sentido de órganos, reflejos, estaticas, coordinación, tono muscular, y el control del esfinter. Una clasificación de deficiencia fue dada en la función mirada y fue anormalmente baja; moderado, cuando fue aceptable y valioso y bueno si era entre límites normales. La examinación oftalmológica fue dirigida para comprobar o tratar malformaciones, disturbancias de refracción, y otras complicaciones. El cardiólogo chequeo el curso de cardiopatológico prexistente.

    Medidas psicométricas fueron procticadas en niños de más de 3 años y medio, con especial exámen para niños con síndrome de down tales como el examen Binet-Kulman, y cada 40 dias el coeficiente de inteligencia fue computado de acuerdo a los exámenes de Gesell, Wieneland, y Binet. Más exámenes de laboratorio tales como hemograma, análisis de orina, exámen de floculación para medir la funcián hepática, y exámenes de aminoaciduria y aminoacidemia fueron hechos en este grupo.

    Fotografías fueron tomadas para el comienzo del tratamiento, durante el tratamiento, y al final del tratamiento en un intento de captivar el estado síquico y rasgos físicos preponderantes en el paciente. Películas fueron tomadas en algunos de los pacientes en diferentes estados del tratamiento.

Tabla 1

Información de antecedente en niños con Trisomia-21; 24 Control y 31 Tratados con Terapia de DMSOy Amino acido

Grupo Sexo
Mas. / Fem.
Casos de Malnutrición Clase Social
Baja / Media/ Alta
Prematuridad Orden de Nacimiento
1 > 7
Número de Hermanos
1 > 7
Edad Maternal
< 20 > 40
Entre 6 meses y 3 años y medio              
Controles 9 / 4 1 1 / 10 / 2 3 5 / 1 5 / 1 - / -
Tratados entre 3 y 14 años 7 / 8 1 2 / 12 / 1 2 7 / 3 7 / 3 4 / 5
Controles 6 / 5 - - / 11 / - - 1 / 3 1 / 3 1 / 1
Tratados 10 / 6 - 2 / 13 / 1 - 3 / 2 1 / 2 - / 1

Resultados

    Un intento fue hecho para reducir las existentes diferencias entre los grupos tratados y los control tales como edad, condiciones nutricional y social, y también el karyograma de aquellos de edades menor de tres años y medio. Todos respondieron a la trisomía regular, excepto por un control, que tenía un mosaico con 12% de celulas normales en un cultivo periférico de leucocito de sangre. Después de varios meses este niño aquirió mejores resultados que cualquier otro en su grupo.

    Los dermatogliferos en ambos grupos control, asi como en los grupos tratados, fueron característicos; y en el índice de Turpin y Lejeune fue sobre 5 en todo niño. Con respecto al sexo, aunque hubo más varones en ambos grupos, esto aparentemente no tuvo ninguna influencia sobre los resultados. La mal nutrición se observo en dos niños menores de 3 años y medio, la cual fue moderada; uno fue en el grupo control, el otro en el grupo tratado. Ambos se recobraron rapidamente. Entre los pacientes mayores de 3 años y medio de edad, no hubo mal nutrición ni obesidad.

    Los otros factores analizados como antecedentes fueron los siguientes:

    Condición Socio-económica. Esta fue muy similar para ambas series de niños. En general todos pertenecieron económicamente a la clase media. De esos de edades menores de 3 años y medio, entre aquellos tratados, tenemos un caso extremo de un niño nacido prematuramente, un cargador de una catarata congenital, de la cual la madre tenia menos de 20 años de edad. Los otros niños ambos control y tratados, de pobres antecedentes económicos no parecieron ser influenciados por esta desventaja. En el otro extremo, hubo tres niños de madres económicamente bien establecidas. Los dos control enseñaron parametros ligeramente alto que el resto de su grupo, pero no demostró un superior desarrollo. En el grupo mas viejo la influencia de este factor no fue notada.

    Prematuridad. Como regla, esto fue tomado como importante solo en los pacientes menores de 3 años y medio. Hubo tres casos en cada grupo. En el grupo control, un niño prematuro tenia una evolución mas retardada. Este niño tambien tenía una muy acentuada ptosis palpebral, la cual le hacia su visión dificil, y tenia una cardiopatia congenital. Los otros se desarrollaron en la misma manera como el resto de sus grupos. En el grupo tratado, un niño que tenia una ambliopia debido a una catarata bilateral tenia una evolución muy retardada. Habia solo un niño que su nacimiento no fue deseado por sus padres. Sus resultados no fueron peores que aquellos del resto del grupo.

    Orden de Nacimiento de Hermanos. Notamos solo un caso en el cual un paciente siendo el séptimo niño tuvo una influencia desfavorable (esto fue en el grupo mayor de 3 años y medio). El único niño no tuvo ninguna desventaja. Con referencia al número total de hermanos lo anterior es confirmado, notando que la trisomía 21 casi siempre ocurre en el último niño.

    Edad de la Madre. En el grupo de menos de 3 años y medio fueron tratatos con DMSO y amino ácidos, 4 tenian madres de menos de 20 años de edad. Solo uno (el cargador de la catarata congenital) tenia una deficiente evolución. Entre esos mayores de 3 años y medio de edad, hubo un caso de control el cual la madre era menor de 20 años, y este niño no enseñó una deferencia del resto. Una de edad maternal mayor de 40 no influenció en ninguno de los casos.

    Infecciones de la via respiratoria fueron frecuentes en ambos grupos. Ambos grupos tambien tenian diarreas de verano, la cual no influenció su evolución.

    En ambos grupos de niños menores de 3 años y medio de edad, durante el periodo de observación, el peso del cuerpo, altura, y ritmo del crecimiento craneal fueron comunmente encontrado coincidiendo con los patrones conocidos por su patología. Entre el segundo y tercer año, la apariencia de un moderado puente nasal y un desenso del epicantus y del obliquidad de la grieta palpebral fueron observados. En la mayoria, la macroglosia disminuyó o desapareció. El pelo se convirtió en más abundante y el cuello se convirtió más delgado. El torax se puso más normal, con un incremento de tono abdominal muscular, y las hernias umbilical fueron menos frecuentes. Tambien algunos casos el estrábico progreso, y las voces fueron mas altas. Por otro lado, en ningún grupo hubo modificaciones de la forma cranial, dentadura, estreches del canal auditivo, o de frecuencia cardiaca o respiratoria. Los defectos ortopédicos no se modificaron. Las cardiopatias (la comunicación interauricular o interventricular) continuaron en su mismo curso. La hipertensión pulmoraria presente en un niño tratado mostró un discreto progreso durante el periodo de observación, y no pareció influenciar la evolución. Entre los problemas de ojo prexistente, encontramos defectos de refracción y estrabismo en ambos grupos. Tratamientos médicos y de cirujia fueron realizados en el caso control con palpebral posis bilateral y en el niño tratado con catarata bilateral central prexistente, así como en todos los otros casos cuando eran necesarios. Un caso de 8 g-hemoglobina de anemia tuvo que ser tratado con translusiones antes que el tratamiento comenzara.

    En general, el grupo control menor de 3 años y medio de edad fue mejor que lo que debio ser (por su trisomía, y por su descripción de clase). El estrato social de dos de estos casos pudo haber influenciado los resultados. En los niños de más edad la examinación física no mostro cambios somaticos sostensibles, aparte del progreso en la expresión, capacidad mimetica y los estados síquicos de esos tratados con DMSO. Serias mal formaciones no fueron encontradas. El audiograma dio resultados normales para todos los niños.

    La examinación ocular inicial reveló forma de puntos periferial cristalino opacado y algunos defectos de refracción en tres control. Entre esos tratados, la examinación inicial mostró cuatro opacidad del tipo descrito, dos casos de miopía, y uno de astimatismo. En ambos grupos los lentes apropiados fueron recetados, el fondo del ojo estaba normal en todos los pacientes, y no mostraron modificación ni complicaciones durante el tratamiento.

    Con respecto a los resultados sicometricos del estudio, el desarrollo de estos menores de 3 años y medio de edad fueron calculados en acuerdo con el coeficiente de desarrollo de Gesell.

Continue a la parte 2

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